癌症研究

首次实体瘤患者人体研究和生物标志物分析发现143/5000新型IL2Rβγ偏向细胞因子NKTR-214在晚期或转移

字号+作者:生物大神 来源:太子阁健康网 2019-06-13 13:27 我要评论() 收藏成功收藏本文

NKTR-214(bempegaldesleukin)是一种新型IL2通路激动剂,旨在通过异二聚体IL2受体βγ提供持续信号传导,以促进CD8 + T和自然杀伤细胞的增殖和活化,而不会在'...

  抽象

  NKTR-214(bempegaldesleukin)是一种新型IL2通路激动剂,旨在通过异二聚体IL2受体βγ提供持续信号传导,以促进CD8 + T和自然杀伤细胞的增殖和活化,而不会在肿瘤微环境中不必要地扩增T调节细胞(Treg)。 。在该首次人体多中心I期研究中,作为门诊治疗方案施用的NKTR-214具有良好的耐受性,并且显示出临床活动,包括在严重预治疗的患者中肿瘤缩小和持久的疾病稳定。在所有剂量和周期的外周观察到免疫激活和增加的免疫细胞数量,重复给药没有NKTR-214活性的损失。治疗中肿瘤活检显示NKTR-214促进免疫细胞增加,而Tregs的增加有限。肿瘤活组织检查的转录分析显示NKTR-214参与IL2受体途径并显着增加与效应表型相关的基因。基于安全性和药效学标记,推荐的II期剂量每三周确定为0.006mg / kg。

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  意义:我们认为IL2和IL2途径靶向药物如NKTR-214是最佳免疫治疗算法的关键组成部分。基于其生物活性和耐受性,正在使用经批准的免疫肿瘤学试剂(包括检查点抑制剂)研究NKTR-214。

  参见Sullivan的相关评论,p。 694。

  本文在此问题功能中突出显示,p。 681

  介绍

  在癌症患者的治疗中,在引入检查点抑制剂之前,低水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可预测不良反应(1-3)。刺激IL2受体(IL2R)途径是扩增和激活免疫细胞的有效手段,特别是包括细胞毒性CD8 + T细胞的淋巴细胞(4)。 FDA批准的高剂量(HD)IL2(阿地白介素)治疗在有限数量的黑色素瘤和肾细胞癌(RCC)患者中介导持久的临床益处,可能是通过CD8 + T细胞扩增(5)。然而,IL2细胞因子信号传导级联的频繁和快速诱导与严重不良事件的风险增加相关(SAE;参考文献6-10)。 IL2广泛扩增许多淋巴细胞群的能力是其作为免疫疗法的作用机制和IL2生物学的非冗余作用的关键特征。

  NKTR-214(bempegaldesleukin)是与平均六个可释放的聚乙二醇(PEG)链连接的人重组IL2(11,12)。在20世纪80年代,开发了PEG修饰的IL2(​​PEG-IL2)以努力改善溶解度并降低IL2的血浆清除率(13)。 1995年报道了I期研究的结果,该研究描述了使用PEG-IL2与HD IL2联合治疗转移性RCC和黑色素瘤的患者(14)。来自I期研究的结果得出结论,用HD IL2组合治疗然后施用PEG-IL2的毒性和肿瘤应答率与单独的HD未缀合的IL2相似。停止进一步开发PEG-IL2。在NKTR-214的情况下,PEG链的附着也可以创造性地用于不仅改变分子的药代动力学而且改变其受体结合。 NKTR-214被设计为偏向受体选择性并改变IL2的药代动力学(11,12),同时使得公知的IL2氨基酸序列(阿地白介素)保持不变。当完全PEG化时,NKTR-214是基本上没有生物活性的前药。在i.v.施用时,PEG链缓慢释放以产生活性细胞因子物质,其与IL2Rα亚基的结合有限,从而使信号偏向于有利于二聚体IL2Rβγ(CD122)。因此,NKTR-214增加肿瘤微环境(TME)内CD8 + T细胞和自然杀伤(NK)细胞的增殖,活化和效应功能,而不扩展不需要的肿瘤内T调节细胞(Treg;参考文献11)。在鼠肿瘤模型中,NKTR-214在肿瘤中产生CD8 +细胞毒性T细胞与> 400:1的Tregs的比率,并且当与抗-CTLA4检查点抑制剂抗体组合时,存在强烈的协同效应(11)。基于在大鼠和猴子中进行的支持性临床前功效,免疫生物学数据以及药理学和毒理学研究,在患有晚期实体瘤的患者中使用NKTR-214开始了人体内首次研究。我们在此报告了NKTR-214单一疗法在多个既往治疗方案治疗的患者中的安全性,药效学,免疫和抗肿瘤活性。

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