基因治疗

王柠:神经遗传病诊断和治疗的现状与展望

字号+作者:生物爱好者 来源:太子阁健康网 2019-06-12 20:06 我要评论() 收藏成功收藏本文

从遗传的角度能够将神经疾病分为两类,一类为后天取得的;一类为先天、遗传得来的。神经遗传性疾病包括多基因病和单基因病。在中华医学会第二十一'...

       从遗传的角度能够将神经疾病分为两类,一类为后天取得的;一类为先天、遗传得来的。神经遗传性疾病包括多基因病和单基因病。在中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议上,来自福建医科大学隶属第一医院的王柠教授主要对单基因神经遗传病诊断和治疗停止了精彩的报告?  

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      神经遗传病的诊断

  1. 概略

  神经遗传性疾病包括多基因和单基因病。目前已明白单基因遗传病将近5000种,其中多数累及神经系统,约60%以上的单基因遗传病为神经遗传病。神经遗传病品种繁多且稀有,具有高度的遗传异质性和临床异质性,临床诊断具有一定的难度,

  神经遗传病的诊断分为临床诊断、生化诊断、基因诊断三个层次。且基因诊断普通为明白诊断的终极手腕。基因剖析能处理系列临床问题,包括:

  ? 单基因病确诊:防止误诊误治;

  ? 病症前诊断:早期诊断、早期治疗;

  ? 携带者筛查、产前基因诊断;

  ? 基因型表型剖析:判别疾病预后;

  ? 指导临床用药:药物基因组;

  ? 易感基因检测:改动生活习气,疾病的一级预防等。

  2. 基因检测技术

  近年来,分子诊断技术的不时进步,特别是二代测序技术(NGS)的开展与普遍应用,与传统的基因检测相比,使基因诊断的本钱和时间都大幅降低,进步了基因诊断效率。

  (1)传统基因检测技术

  ? 关于临床特征明显,特别是有一定特异性的生化指标或者影响学指标,能明白与临床病症相对应的致病基因,这些疾病在临床确诊后,应用传统测序技术对相对应的致病基因停止检测的阳性率较高,例如肝豆状模变性、假肥大型肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症。

  ? 关于三核苷酸动态突变的基因,二代测序技术常常难以准确三核苷酸动态突变的反复数,应用传统的PCR分离 Sanger测序或者片段剖析技术能明白诊断,如脊髓小脑共济失调、Huntington病、强直性肌营养不良症等。

  (2)NGS

  二代测序技术的开展克制了传统基因检测技术通量低、耗时等缺陷,在遗传病临床和科研中得到更为普遍的应用:

  ? 在临床诊断方面,腓骨肌萎缩症、遗传性痉挛性截瘫、肌营养不良症等神经遗传疾病均有对应基因的检测 panel,其检测时间短,产生数据量较少,可依据患者临床表现针对已知致病基因停止剖析,能快速对神经遗传病患者停止基因诊断。

  ? 在科研方面,二代测序技术也加快了发现疾病新致病基因的进程。王教授引见了其与陈万金教授的团队与上海中科院神经科学研讨所协作,初次克隆了隐性原发性家族性脑钙化症(PFBC)的致病基因 MYORG结果,并发表在2018年6月的Neuron杂志上。同时浙江大学医学院隶属第二医院罗巍教授团队报道了SAMD12基因内含子区五核苷酸(TTTCA)反复插入招致家族性皮层肌阵性震颤癫痫I型,该结果发表在 Brain上;随后,中南大学湘雅医院唐北沙教授团队也发现了相似的结果。

  随着分子诊断技术的不时进步,NGS已成为神经遗传病“诊断”的重要武器;其在“诊断”中优势凸显:

  ? 检测通量宏大、高效;

  ? 技术日益成熟、精确性高;

  ? 技术优势互补,诊断战略不时完善;

  ? 价钱呈逐年降落趋向;

  ? 全外显子测序每个样品本钱约2000-3000元。

  固然,NGS大大进步了基因精确诊断的效率,但是临床基因检测仍面临一些亟须处理的问题:

  ? 有无必要做基因检测;

  ? 如何选取最佳检测计划(精确、高效、经济);

  ? 如何剖析基因检测结果;

  ? 如何与临床对接。

  神经遗传病的治疗

  目前,只要少数神经遗传病可用药物治疗改善病症,如肝豆状核变性(WD)、脂质堆积性肌病(LSM)、多巴反响性肌张力障碍(DRD),其他大多不可治愈。基因治疗可传经过基因增补、外显子腾跃、加强剪接、肃清动态突变、肃清毒性表达产物等战略,从基本上处理病因。

  应用的技术主要包括 CRISPR/Cas9基因编辑系统、AAV病毒感染、小干扰RNA敲减和反义寡核苷酸封锁,并与干细胞治疗、免疫治疗相分离。

  基因治疗研讨主要针对的神经遗传病包括以下杜氏肌营养不良症(DMD)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、 Huntington病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脊髓小脑性共济失调(SCA)、强直性肌营养不良(DM)、腓骨肌萎缩症(CMT)肾上腺脑白质营养不良(ALD)、面肩肱型肌营养不良(FSHD)、帕金森病(PD)病和阿尔兹海默症(AD)等。

  多项研讨显现,SMA的基因治疗战略为反义核酸加强剪接。2016年,反义核酸成为FDA批准首个治疗SMA新药。同时,有研讨显现静脉注射AAV9-SMN cDNA治疗1型SMA患者,已顺利经过一期临床实验。

  小结及瞻望

  ? 据统计,除外伤之外,大局部疾病都与遗传要素相关。神经遗传病作为遗传病的一大类别,随着基因测序程度分子生物学手腕、形式动物构建技术的不时开展,近年来遭到越来越多的关注。

  ? 诊断方面,随着二代测序技术的快速开展,曾经有越来越多疾病致病基因被克隆,但仍有很多神经遗传病无法肯定其致病基因。近年来三代测序技术的开展能局部处理二代测序的缺陷,特别是在三核苷酸动态突变与大片段缺失或反复突变上的检测。

  ? 治疗方面,固然基因治疗间隔临床应用还有相当长的路要走,但众多根底与临床实验为其推行奠定了根底。

  ? 目前神经遗传病主要以临床诊断、基因筛查、产前诊断为根底,分离一定的新型药物治疗,配合康复锻炼,尽可能延缓疾病停顿。同时,也应该分离中国的神经遗传病基因谱系特征,探究更合适中国人群的基因治疗策路和药物。

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